Роль KNDy-нейронов и АМФ-зависимой протеинкиназы в патогенезе климактерического синдрома

Роль KNDy-нейронов и АМФ-зависимой протеинкиназы в патогенезе климактерического синдрома: от механизмов к терапевтическим стратегиям

Тезисы

Настоящий обзор предлагает расширенную концептуализацию климактерического синдрома, выходящую за рамки традиционной модели “дефицита эстрогенов”. Климактерий рассматривается как системная нейроэндокринная, метаболическая и сосудистая перестройка организма, инициированная изменением активности центральной эндокринной регуляции. Патофизиология вазомоторных симптомов показана с акцентом на роль KNDy-нейронов (кисс-пептин/нейрокинин B/динорфин) аркуатного ядра гипоталамуса и нейрокининовой системы в генезе приливов. Показано, что ключевым механизмом является не столько абсолютное снижение уровня эстрадиола, сколько резкие флуктуации его концентрации в перименопаузе, приводящие к гиперактивации KNDy-нейронов, повышению продукции нейрокинина B и критическому сужению термонейтрального диапазона. Рассматривается дисбаланс других нейромедиаторных систем - серотонинергической, норадренергической и опиоидэргической. Особое внимание уделено роли АМФ-активируемой протеинкиназы (АМФК) как центрального медиатора метаболических, кардиопротективных и остеопротективных эффектов эстрогенов. Проанализированы метаболические, сердечно-сосудистые и костные последствия эстрогенной депривации, обосновывающие необходимость раннего комплексного вмешательства. В статье представлена стратегия раннего вмешательства, начинающегося с момента появления первых признаков менопаузального перехода и включающего модификацию образа жизни в сочетании с комплексной нутрицевтической поддержкой. Как обоснованный принцип терапии позиционируется подход многоуровневого воздействия на ключевые звенья патогенеза климактерического синдрома: компенсацию эстрогенного дефицита, оптимизацию метаболизма половых гормонов, нейрометаболическую поддержку и защиту тканей.

Ключевые слова: климактерический синдром, менопауза, KNDy-нейроны, нейрокинин B, АМФ-зависимая протеинкиназа, вазомоторные симптомы, негормональная терапия

Abstract

This review presents an expanded conceptualization of climacteric syndrome, moving beyond the traditional “estrogen deficiency” model. The climacteric is considered as a systemic neuroendocrine, metabolic, and vascular reorganization of the body initiated by alterations in central endocrine regulation. The pathophysiology of vasomotor symptoms is examined with particular focus on the role of KNDy neurons (kisspeptin/neurokinin B/dynorphin) in the arcuate nucleus of the hypothalamus and the neurokinin system in hot flash genesis. Evidence indicates that the critical mechanism is not merely the absolute reduction in estradiol levels, but rather the dramatic fluctuations in its concentration during perimenopause, which lead to KNDy neuron hyperactivation, elevated neurokinin B production, and critical narrowing of the thermoneutral zone. Dysregulation of other neurotransmitter systems—serotonergic, noradrenergic, and opioidergic—is also discussed. Special attention is given to the role of AMP-activated protein kinase (AMPK) as a central mediator of estrogen’s metabolic, cardioprotective, and osteoprotective effects. The metabolic, cardiovascular, and skeletal consequences of estrogen deprivation are analyzed, providing rationale for early comprehensive intervention. The article outlines an early intervention strategy initiated at the first signs of menopausal transition, incorporating lifestyle modification combined with comprehensive nutraceutical support. A multi-level approach targeting key pathogenic mechanisms of climacteric syndrome is advanced as a justified therapeutic principle: estrogen deficiency compensation, sex hormone metabolism optimization, neurometabolic support, and tissue protection.

Keywords: climacteric syndrome, menopause, KNDy neurons, neurokinin B, AMP-activated protein kinase, vasomotor symptoms, non-hormonal therapy

Введение

В повседневной интерпретации климактерический синдром обычно представляют как вазомоторные симптомы (приливы жара и ночная потливость), вызванные дефицитом эстрогенов в постменопаузе. Фактически весь комплекс изменений и событий, связанных с менопаузой подвергается редукции до простого симптоматического дефицита гормонов. Отсюда вытекает и распространенная врачебная практика - дождаться развернутой картины климактерического синдрома и только тогда предложить измученной женщине терапию. Бедность представлений о климактерии, таким образом, приводит к обеднению врачебной практики.

Если принять во внимание сведения о климактерии, полученные за последние 20 лет, то становится ясно, что бинарная логика “дефицит-восполнение” уже не подходит для их систематизации. Куда продуктивнее рассматривать климактерический синдром как проявление дезадаптации, вызванной изменением активности гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. Этот процесс затрагивает систему терморегуляции, а также метаболизм и сердечно-сосудистую систему женщины. Настоящий обзор ставит задачу расширить дискурс климактерического синдрома, интегрируя современные научные данные о его патофизиологии и терапевтических возможностях. Мы рассмотрим роль KNDy-нейронов [1,2] и нейрокининовой системы в генезе вазомоторных симптомов, функцию аденозин-монофосфат-зависимой киназы (АМФК) [3,4] как центрального медиатора метаболических эффектов эстрогенов. Особое внимание будет уделено патогенетическому обоснованию негормональных методов коррекции и принципам построения персонализированной терапевтической стратегии.

Патофизиология вазомоторных симптомов

Система терморегуляции человека это сложная нейроэндокринная сеть, дисфункция которой и вызывает вазомоторные симптомы. Эволюционно она настроена поддерживать температуру ядра тела в узком диапазоне около 37°C [5]. Эта необходимо для оптимального протекания ферментативных реакций и метаболических процессов. Архитектура системы терморегуляции включает три взаимосвязанных компонента: афферентное звено, центральный интегратор и эффекторные механизмы.

Афферентное звено образовано многочисленными чувствительными к температуре рецепторами, которые непрерывно отслеживают температуру как на поверхности тела, так и в глубоких структурах организма. Терморецепторы кожи реагируют на изменения температуры внешней среды, в то время как центральные рецепторы, локализованные в спинном мозге, органах брюшной полости, крупных венах и самом гипоталамусе, отслеживают температуру ядра тела (body core). Вся эта информация конвергирует в преоптической области переднего гипоталамуса, которая функционирует как центральный термостат организма [6].

Преоптическая область гипоталамуса интегрирует поступающие сигналы и сопоставляет их с заданной точкой терморегуляции (core body temperature set point). Если температура ядра выходит за пределы термонейтрального диапазона, гипоталамус запускает соответствующие эффекторные реакции. При повышении температуры активируются механизмы теплоотдачи: расширение кожных сосудов увеличивает приток крови к поверхности тела, а активация потовых желез обеспечивает испарительное охлаждение. При снижении температуры, напротив, запускается сужение сосудов для сохранения тепла, а при необходимости активируется сократительный термогенез (мышечная дрожь) или несократительный термогенез в буром жире.

В норме между верхней и нижней границами термонейтральной зоны существует промежуток, в пределах которого организм не инициирует активных терморегуляторных реакций. Это своеобразный буфер, предохраняющий от лишних затрат энергии на незначительные колебания температуры. В климактерии термонейтральная зона становится более узкой, что и вызывает приливы озноба или жара у женщин.

Эстрогены напрямую влияют на работу термочувствительных нейронов преоптической области [7]. В перименопаузе и постменопаузе работа это системы вынужденно меняется. Причиной вазомоторных симптомов является не столько абсолютное снижение уровня эстрадиола, сколько резкие флуктуации его концентрации в крови в перименопаузе и только потом депривация в постменопаузе [8]. Это подтверждается клиническими наблюдениями: женщины с врожденным дефицитом эстрогенов, например при дисгенезии гонад, обычно не страдают от приливов [9]. Напротив, у женщин после двусторонней овариэктомии, когда происходит внезапное прекращение продукции эстрогенов, приливы развиваются значительно чаще и протекают тяжелее, чем при естественной менопаузе [10].

В период менопаузального перехода яичники утрачивают способность к стабильной циклической продукции гормонов. Истощающийся пул фолликулов не может адекватно отвечать на стимуляцию фолликулостимулирующим гормоном, концентрация которого компенсаторно возрастает [11]. В результате возникают эпизоды как парадоксально высокого (при чрезмерной стимуляции остаточных фолликулов), так и критически низкого уровня эстрадиола. Именно эти колебания, создающие повторяющиеся эпизоды острой эстрогенной депривации, запускают каскад нейроэндокринных изменений в гипоталамусе.

На клеточном уровне дефицит эстрогенов нарушает функционирование нескольких нейромедиаторных систем, критически важных для терморегуляции. Центральную роль в патогенезе приливов играют специализированные нейроны аркуатного ядра гипоталамуса, ко-секретирующие кисс-пептин, нейрокинин B и динорфин. Эти так называемые KNDy-нейроны служат ключевым звеном в регуляции пульсирующей секреции гонадотропин-рилизинг гормона и одновременно участвуют в модуляции терморегуляторных реакций [1,2].

В репродуктивном возрасте эстрадиол оказывает тормозящее влияние на активность KNDy-нейронов через рецепторы эстрогенов типа альфа, экспрессированные на их поверхности. Это обеспечивает стабильность системы и адекватную терморегуляцию. При эстрогенной депривации KNDy-нейроны теряют этот сдерживающий контроль и становятся гиперактивными. Морфологически это проявляется их гипертрофией, которая обнаруживается в аркуатном ядре у женщин в постменопаузе и коррелирует с наличием вазомоторных симптомов [12].

Гиперактивированные KNDy-нейроны существенно повышают продукцию нейрокинина B, который через активацию NK3-рецепторов в медиальной преоптической области гипоталамуса запускает терморегуляторные реакции теплоотдачи. Экспериментальные исследования убедительно демонстрируют эту связь: введение агонистов NK3-рецепторов овариэктомированным животным воспроизводит клиническую картину приливов, в то время как антагонисты этих рецепторов эффективно купируют вазомоторные симптомы как в экспериментальных моделях, так и в клинических исследованиях у женщин [13,14].

Параллельно с активацией нейрокининовой системы, эстрогенная депривация нарушает баланс других нейромедиаторов. Серотонинергическая система претерпевает сложные изменения: снижается активность триптофангидроксилазы в дорсальном ядре шва, уменьшается общая продукция серотонина, но одновременно происходит компенсаторная гиперчувствительность некоторых подтипов серотониновых рецепторов [15]. Нарушение баланса между активностью 5-HT1A и 5-HT2A рецепторов дополнительно дестабилизирует терморегуляцию. Норадренергическая система также вовлечена в патогенез приливов: снижение активности норадренергических нейронов медиальной преоптической области на фоне хронического воздействия эстрадиола и последующей депривации вносит вклад в дисрегуляцию терморегуляторного центра [16].

Результатом всех этих нейрохимических изменений становится критическое сужение термонейтрального диапазона. Классические исследования Фридмана с использованием проглатываемых термодатчиков продемонстрировали, что у женщин с выраженными приливами термонейтральная зона может сократиться практически до нуля [17]. Это означает, что малейшее повышение температуры ядра тела, которое в норме не вызвало бы никакой реакции, теперь воспринимается гипоталамусом как сигнал к немедленной активации теплоотдачи.

Клинически вазомоторный симптом развивается стереотипно: провоцирующий фактор вызывает минимальное повышение температуры ядра, гиперчувствительный терморегуляторный центр интерпретирует это как перегрев и запускает мощную вазодилатацию. Внезапное расширение кожных сосудов субъективно ощущается как прилив жара, объективно проявляется покраснением кожи верхней части тела и повышением температуры кожи на несколько градусов. Профузное потоотделение усиливает испарительное охлаждение, нередко приводя к избыточной теплоотдаче. Последующее резкое снижение температуры тела провоцирует компенсаторную реакцию в виде озноба и дрожи. Весь эпизод обычно длится от одной до пяти минут, но может повторяться многократно в течение суток.

Не все женщины в равной степени подвержены вазомоторным симптомам, и их выраженность варьирует в чрезвычайно широких пределах. Индивидуальная восприимчивость определяется комплексом факторов: полиморфизмом генов, кодирующих эстрогеновые рецепторы и нейромедиаторные системы, скоростью снижения функции яичников, исходной плотностью рецепторов эстрогенов в гипоталамусе, индивидуальными особенностями центральной терморегуляции [18], а также тем, как женщина реагирует на приливы эмоционально и поведенчески.

Системные последствия эстрогенной депривации: метаболическая, сердечно-сосудистая и костная перестройка

Вазомоторные симптомы, при всей их клинической значимости, представляют собой лишь наиболее заметное проявление глубоких системных изменений, происходящих в организме женщины при угасании функции яичников. Эстрогены на протяжении репродуктивного периода выполняют много функций за пределами репродуктивной системы. Их относительный и абсолютный дефицит запускает каскад метаболических, сердечно-сосудистых и структурных изменений, несущих долгосрочные риски для здоровья женщины.

Метаболические изменения в климактерии затрагивают фундаментальные механизмы энергетического гомеостаза. Центральную роль в этих процессах играет АМФ-активируемая протеинкиназа (АМФК), клеточный сенсор энергетического статуса и ключевой регулятор метаболизма углеводов и липидов [3]. Этот фермент активируется в условиях энергетического стресса, когда соотношение АМФ к АТФ возрастает, что происходит при физической нагрузке, гипоксии, голодании или окислительном стрессе. Активированная АМФК координирует метаболический ответ, переключая клетку с анаболических процессов на катаболические, стимулируя захват и утилизацию глюкозы, окисление жирных кислот и митохондриальный биогенез.

Эстрадиол осуществляет дифференцированную регуляцию активности АМФК в различных тканях [4]. В центральной нервной системе, особенно в гипоталамусе, эстрогены подавляют активность АМФК, что способствует поддержанию энергетического баланса и предотвращает избыточное потребление пищи. Напротив, в периферических тканях - скелетных мышцах, печени, жировой ткани и эндотелии сосудов - эстрадиол активирует АМФК, стимулируя утилизацию энергетических субстратов и улучшая метаболическую гибкость этих тканей. Эта тканеспецифичная регуляция обеспечивает оптимальное распределение энергетических ресурсов в организме.

При эстрогенной депривации этот тонко настроенный баланс нарушается. Снижение активности периферической АМФК приводит к уменьшению захвата глюкозы мышечной и жировой тканью, снижению окисления жирных кислот и замедлению митохондриального биогенеза. Клетки теряют метаболическую эффективность, развивается относительная инсулинорезистентность. Одновременно меняется баланс между расходованием и запасанием энергии: снижается интенсивность катаболических процессов, в то время как анаболические пути остаются активными. Клинически это проявляется характерной для постменопаузы прибавкой массы тела, причем с преимущественным накоплением висцерального жира, даже при сохранении прежнего режима питания и физической активности [19].

Экспериментальные данные убедительно подтверждают эту концепцию. У животных с удаленными яичниками наблюдается снижение экспрессии АМФК в мышечной и печеночной ткани, что коррелирует с развитием метаболических нарушений. Заместительная терапия эстрадиолом восстанавливает активность АМФК и нормализует метаболические параметры [20]. Примечательно, что метформин действует как непрямой активатор АМФК, что отчасти объясняет его благотворные метаболические эффекты [21].

Сердечно-сосудистая система представляет собой еще одну мишень эстрогенной депривации. Резкий рост частоты сердечно-сосудистых заболеваний у женщин после менопаузы, практически сравнивающий их риски с мужскими показателями, свидетельствует о мощном кардиопротективном эффекте эстрогенов в репродуктивном возрасте [22]. Механизмы этой защиты многообразны и реализуются на нескольких уровнях.

На уровне сосудистого эндотелия эстрадиол поддерживает синтез оксида азота, ключевого вазодилататора и антиатерогенного фактора, стимулирует экспрессию антиоксидантных ферментов и подавляет воспалительные пути. Эстрогены также активируют эндотелиальную АМФК через печеночную киназу LKB1, что улучшает энергетическое обеспечение эндотелиальных клеток и поддерживает их нормальную функцию [23]. При эстрогенной депривации эти защитные механизмы ослабевают, развивается эндотелиальная дисфункция, которая проявляется нарушением эндотелий-зависимой вазодилатации, усилением адгезии лейкоцитов, активацией прокоагулянтных факторов и ускорением атеросклеротического процесса.

Примечательно, что наличие вазомоторных симптомов коррелирует с маркерами субклинического атеросклероза независимо от традиционных факторов риска. Женщины с частыми приливами демонстрируют более выраженное увеличение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий, повышенную кальцификацию аорты и более высокие уровни маркеров воспаления [24]. Фрамингемское исследование показало, что ночная потливость ассоциирована с повышенным риском ишемической болезни сердца в последующие годы [25]. Эти данные указывают на то, что вазомоторные симптомы могут служить клиническим маркером неблагоприятной сердечно-сосудистой адаптации к менопаузе.

На уровне миокарда эстрогены также реализуют свои эффекты частично через АМФК. Сердце является одним из самых энергозависимых органов, и АМФК играет критическую роль в поддержании его энергетического гомеостаза, стимулируя утилизацию глюкозы и окисление жирных кислот, а также ограничивая энергозатратный синтез белка и предотвращая патологическую гипертрофию. Снижение активности АМФК при эстрогенной депривации ухудшает метаболическую адаптацию миокарда к стрессу и может способствовать развитию его дисфункции [26].

Костная ткань представляет собой третью главную мишень эстрогенной депривации. Эстрогены поддерживают баланс между остеогенезом и резорбцией, стимулируя активность остеобластов и подавляя дифференцировку и функцию остеокластов. При дефиците эстрогенов этот баланс смещается в сторону резорбции, что приводит к прогрессирующей потере костной массы и ухудшению микроархитектуры кости. Клинически это проявляется развитием остеопении и остеопороза, которые выявляются у 43% и 34% женщин старше 50 лет соответственно [27].

АМФК играет важную роль и в костном ремоделировании. Этот энергозатратный процесс требует адекватного энергетического обеспечения, и АМФК координирует метаболические потребности костных клеток. Делеция гена, кодирующего бета-субъединицу АМФК, нарушает формирование костной ткани и приводит к снижению костной массы [28]. Напротив, активаторы АМФК, такие как метформин, демонстрируют остеопротективные эффекты в экспериментальных моделях, усиливая экспрессию остеопротегерина и стимулируя дифференцировку остеобластов [29].

Таким образом, климактерический синдром следует рассматривать не как изолированную проблему приливов, а лишь как заметное невооруженным глазом отражение системной перестройки организма. Эта перестройка затрагивает метаболизм, сердечно-сосудистую систему и костную ткань, а через них - и все остальные органы и системы. Такая перспектива обосновывает необходимость раннего вмешательства, направленного не только на купирование вазомоторных симптомов, но и на профилактику долгосрочных метаболических и сердечно-сосудистых нарушений.

Стратегии поддержки женщины в климактерии: от ранней профилактики к персонализированной терапии

Традиционная клиническая практика ведения женщин в перименопаузе обычно следует выжидательной тактике: врач наблюдает за нарастанием симптоматики и предлагает менопаузальную гормональную терапию лишь тогда, когда формируется развернутая картина климактерического синдрома с выраженными вазомоторными симптомами, существенно снижающими качество жизни. Во многом такая выжидательная тактика связана с неверной интерпретацией результатов исследования Women’s Health Initiative (WHI) [30]. К сожалению, такой подход упускает окно возможностей, в течение которого можно предотвратить или существенно смягчить каскад нейроэндокринных и метаболических нарушений.

Альтернативная стратегия предполагает раннее вмешательство, начинающееся с момента появления первых признаков менопаузального перехода - нерегулярности менструального цикла и начальных, пусть еще умеренных, вазомоторных симптомов. Эта концепция основывается на понимании того, что климактерический синдром представляет собой не статичное состояние, а динамический процесс прогрессирующей дезадаптации, которую легче скорректировать на ранних этапах. Своевременная поддержка позволяет предотвратить формирование порочного круга, в котором вазомоторные симптомы через нарушение сна, хроническую усталость и психоэмоциональное напряжение усугубляют метаболические и сердечно-сосудистые расстройства, а те, в свою очередь, усугубляют и состояние женщины и долгосрочные риски.

Основой любой терапевтической стратегии в климактерии должна служить модификация образа жизни. Этот немедикаментозный подход, несмотря на кажущуюся тривиальность, обладает мощным потенциалом влияния на все компоненты климактерического синдрома. Коррекция массы тела занимает здесь центральное место. Избыточный вес и ожирение не только усиливают вазомоторные симптомы через нарушение теплоотдачи, но и усугубляют инсулинорезистентность, дислипидемию и эндотелиальную дисфункцию. Клинические исследования демонстрируют, что снижение массы тела даже на пять-семь процентов от исходной сопровождается значимым уменьшением частоты и интенсивности приливов, улучшением метаболических параметров и общего самочувствия [31].

Регулярная физическая активность представляет собой еще один ключевой компонент немедикаментозной поддержки. Физические упражнения улучшают функцию эндотелия через стимуляцию продукции оксида азота, повышают чувствительность тканей к инсулину, активируют АМФК в мышцах и способствуют поддержанию костной массы [32]. Аэробные нагрузки умеренной интенсивности в сочетании с силовыми тренировками демонстрируют оптимальный профиль благоприятных эффектов. Физическая активность влияет и на центральные механизмы терморегуляции, повышая устойчивость гипоталамических центров к температурным колебаниям и уменьшая выраженность вазомоторных симптомов.

Когнитивно-поведенческая терапия, хотя и не относится к классическим медицинским вмешательствам, заслуживает отдельного упоминания. Она не устраняет физиологические механизмы приливов, но помогает женщинам изменить когнитивную и эмоциональную реакцию на вазомоторные симптомы, снизить связанную с ними тревожность и улучшить качество сна [33]. Отдельные техники когнитивно-поведенческой терапии могут осваиваться женщинами самостоятельно, что повышает доступность этого метода.

Основным ограничением немедикаментозных подходов служит низкая приверженность пациентов к долгосрочным изменениям образа жизни. Даже при наличии мотивации и понимания важности этих мер, большинство женщин испытывают трудности в их последовательной реализации. Это обстоятельство делает фармакологическую поддержку необходимым компонентом терапевтической стратегии для многих пациенток.

Негормональные фармакологические методы коррекции климактерических симптомов весьма разнообразны и могут быть классифицированы по механизму действия на несколько основных групп. Первую группу образуют препараты, непосредственно влияющие на нейромедиаторные системы гипоталамуса и корригирующие нарушенную нейротрансмиссию в терморегуляторных центрах.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина занимают важное место в этой группе. Эти препараты блокируют обратный захват нейромедиаторов в синаптической щели, повышая их концентрацию и нормализуя чувствительность соответствующих рецепторов. Предполагается, что в перименопаузе концентрация серотонина и норадреналина в гипоталамусе снижается, что приводит к компенсаторной гиперчувствительности рецепторов и аномальному терморегуляторному ответу. Восстановление нормальной концентрации нейромедиаторов нормализует чувствительность рецепторов и снижает частоту и интенсивность приливов. Венлафаксин и десвенлафаксин из группы СИОЗСН, а также пароксетин и циталопрам из группы СИОЗС демонстрируют способность снижать частоту приливов на 40-60% процентов [34,35]. Важным ограничением использования этих препаратов в Российской Федерации является отсутствие официальной регистрации данного показания, что требует дополнительного обоснования и нередко консультации психиатра, несмотря на включение этих средств в отечественные клинические рекомендации [36].

Габапентин, противоэпилептический препарат, также проявляет эффективность в отношении вазомоторных симптомов. Точный механизм его действия в данном контексте до конца не изучен, но предположительно связан со снижением плотности пресинаптических кальциевых каналов и ограничением выброса возбуждающих нейромедиаторов. Клинические исследования демонстрируют снижение частоты приливов на 45-70% [37]. К сожалению, в Российской Федерации габапентин не имеет соответствующего показания, а также не включен в клинические рекомендации.

Клонидин, агонист пресинаптических альфа-два-адренорецепторов, снижает выброс норадреналина из центральных и периферических симпатических терминалов, что ограничивает вазомоторную реакцию и способствует нормализации норадренергической передачи в терморегуляторных центрах. Однако его применение ограничивается выраженными побочными эффектами, включая артериальную гипотензию и седацию. В клинических рекомендациях и в инструкции он не рассматривается как метод лечения климактерического синдрома.

Принципиально новым классом препаратов, целенаправленно воздействующих на патогенетические механизмы приливов, являются антагонисты рецепторов нейрокинина. Эти средства блокируют NK3-рецепторы, через которые гиперактивированные KNDy-нейроны запускают терморегуляторный ответ. Фезолинетант, первый препарат этого класса, одобренный регуляторными органами для лечения вазомоторных симптомов, демонстрирует впечатляющую эффективность, снижая частоту приливов на шестьдесят-семьдесят процентов при хорошей переносимости [38,39]. Элинзанетант, двойной антагонист NK1 и NK3 рецепторов, показывает сопоставимые результаты с потенциально более быстрым началом действия [40]. В России эти препараты пока недоступны.

Вторую группу негормональных средств составляют препараты с эстрогеноподобными или эстрогенмодулирующими эффектами, которые не являются истинными гормонами, но способны частично компенсировать эстрогенную депривацию. Экстракты цимицифуги кистевидной занимают особое место в этой группе. Их компоненты не обладают прямой эстрогенной активностью и не связывается с рецепторами эстрогенов, что обеспечивает его безопасность в отношении эстроген-чувствительных тканей - эндометрия и молочной железы. Механизм действия цимицифуги реализуется через нормализацию серотонинергической, норадренергической и опиоидэргической передачи в центральной нервной системе, а также через активацию АМФК в периферических тканях [41,42].

Последний эффект представляет особый интерес, поскольку через активацию АМФК экстракт цимицифуги способен частично воспроизводить метаболические, кардиопротективные и остеопротективные эффекты эстрадиола без гормонального воздействия. Клинические исследования демонстрируют способность цимицифуги снижать частоту и интенсивность вазомоторных симптомов, улучшать качество сна и общее самочувствие женщин в перименопаузе и ранней постменопаузе [43,44]. Важным преимуществом цимицифуги является возможность длительного применения и хороший профиль безопасности, что делает ее оптимальным выбором для раннего контроля климактерических симптомов еще до формирования показаний к менопаузальной гормональной терапии.

Изофлавоны сои и красного клевера представляют собой фитоэстрогены с селективной активностью в отношении различных типов эстрогеновых рецепторов. Они обладают высоким сродством к рецепторам эстрогенов бета, которые преобладают в сосудах и центральной нервной системе, при относительно низкой активности в отношении рецепторов альфа, преобладающих в репродуктивных тканях. Это обеспечивает благоприятный профиль эффективности и безопасности. Мета-анализы клинических исследований демонстрируют умеренную эффективность изофлавонов в снижении частоты приливов, хотя результаты отдельных исследований варьируют, что может быть связано с различиями в составе препаратов, дозировках и индивидуальной способностью к метаболизму изофлавонов [45].

Третью группу образуют средства с разнообразными механизмами действия, эффективность которых при климактерических симптомах установлена эмпирически. Бета-аланин, заменимая аминокислота, активирует глициновые рецепторы в терморегуляторном центре гипоталамуса, сохраняя границы термонейтрального диапазона и оказывая седативный эффект. На периферическом уровне его антигистаминное действие предотвращает избыточную вазодилатацию. Полипептиды эпифиза предположительно стимулируют продукцию пептидов, блокирующих гипоталамические структуры, вовлеченные в генез вазомоторных симптомов. Оба этих средства включены в российские клинические рекомендации и могут применяться как в монотерапии, так и в комбинации с другими негормональными методами [36].

Выбор конкретного негормонального метода должен осуществляться индивидуально с учетом выраженности симптомов, сопутствующих заболеваний, предпочтений пациентки и доступности препаратов. При раннем начале терапии, когда симптомы еще умеренны, предпочтение следует отдавать средствам с благоприятным профилем безопасности и дополнительными метаболическими эффектами, таким как цимицифуга или изофлавоны. При более выраженной симптоматике могут потребоваться более мощные средства - антагонисты рецепторов нейрокинина или препараты, влияющие на нейромедиаторные системы. И разумеется, золотым стандартом лечения остается менопаузальная гормональная терапия.

Изменение образа жизни в сочетании с нутрицевтической поддержкой

Негормональные методы не следует рассматривать исключительно как альтернативу для женщин с противопоказаниями к МГТ. Они занимают самостоятельное место в терапевтической стратегии как средства первой линии при умеренной симптоматике, как компоненты комплексной поддержки метаболического и сердечно-сосудистого здоровья, и как мост к последующей МГТ при прогрессировании симптомов. Менопаузальная гормональная терапия, при всей ее высокой эффективности, должна применяться в соответствии с концепцией «окна возможностей» и принципом минимальных эффективных доз [30,46].

Низкая приверженность к долгосрочным изменениям образа жизни остается основным ограничением немедикаментозных подходов. Даже при наличии высокой мотивации большинство женщин испытывают объективные трудности в последовательном поддержании необходимого уровня физической активности, строгом контроле питания и эффективном управлении стрессом на фоне интенсивного ритма современной жизни, профессиональных обязанностей и семейных забот. Более того, для достижения клинически значимых результатов через модификацию образа жизни требуется длительное время, измеряемое месяцами, в то время как вазомоторные и психоэмоциональные симптомы климактерия существенно снижают качество жизни уже сейчас и требуют более быстрого облегчения.

В этом контексте целесообразной стратегией представляется сочетание рекомендаций по образу жизни с ранним назначением комплексных нутрицевтических средств, которые могут обеспечить многоуровневую поддержку организма в период гормональной перестройки. Такой подход позволяет достичь более быстрого симптоматического улучшения, что, в свою очередь, повышает мотивацию женщины к соблюдению рекомендаций по образу жизни.

Рассмотрим в качестве примера инструмента для решениях таких задача комплекс Фемодол Клима. Он представляет собой нутрицевтический продукт, разработанный с учетом современного понимания патофизиологии климактерического синдрома и включающий одиннадцать активных компонентов, действие которых направлено на ключевые звенья формирования климактерического синдрома. Композиция препарата организована по принципу многоуровневого воздействия и может быть представлена в виде трех функциональных блоков, каждый из которых решает специфические задачи поддержки женщины в климактерии.

Первый функциональный блок: компенсация эстрогенного дефицита

Цимицифуга кистевидная и изофлавоны сои нацелеы на компенсацию дефицита эстрогенов. Изофлавоны сои обладают селективным сродством к рецепторам эстрогенов бета, которые преобладают в сосудистом эндотелии и центральной нервной системе, обеспечивая благоприятные эффекты в отношении вазомоторной симптоматики при минимальном воздействии на эстроген-чувствительные ткани репродуктивных органов. Экстракт цимицифуги, как уже было отмечено, не обладает прямым эстрогенным действием. Он реализует свои эффекты через модуляцию серотонинергической, норадренергической и опиоидергической нейротрансмиссии в центральной нервной системе, что объясняет его клиническую эффективность в отношении вазомоторных симптомов, нарушений сна и психоэмоциональной лабильности. Для цимицифуги показаны также благотворные эффекты в отношение костного метаболизма [47]. Отметим, что в качестве монотерапии следует отдавать предпочтение стандартизированным экстрактам цимицифуги, тогда как в составе комплексов синергические эффекты компенсируют вариабельность нестандартизированных экстрактов.

Второй функциональный блок: стабилизация гормональных эффектов

Дииндолилметан и экстракт диоскореи формируют регуляторный компонент, направленный не столько на восполнение дефицита, сколько на оптимизацию метаболизма половых гормонов. Дииндолилметан, стабильная форма индола из крестоцветных овощей, играет важную роль в нормализации метаболизма эстрогенов, смещая баланс в сторону образования протективных метаболитов и снижая продукцию потенциально неблагоприятных форм. Клинические исследования демонстрируют, что применение дииндолилметана достоверно увеличивает соотношение защитных и агрессивных метаболитов эстрогенов в два раза уже через четыре недели приема как у женщин в пременопаузе, так и в постменопаузе [48]. Преобладание метаболитов с протективными, анти-эстрогенными свойствами обеспечивает долговременную защиту эстроген-чувствительных тканей (эндометрия, молочной железы) от избыточной пролиферации.

Экстракт диоскореи содержит предшественники прогестерона и других стероидных гормонов, способствуя нормализации состояния, обусловленного дисбалансом в системе эстрогены-прогестерон, который характерен для перименопаузы [49]. Это взаимодополняющее действие двух компонентов создает условия для более физиологичной гормональной перестройки.

Третий функциональный блок: нейрометаболическая поддержка и защита тканей

Семь компонентов третьего блока обеспечивают субстратную поддержку нейромедиаторных систем, метаболическую оптимизацию и защиту быстро обновляющихся тканей. D,L-фенилаланин и L-5-гидрокситриптофан представляют собой прямые биохимические предшественники ключевых нейромедиаторов настроения и эмоционального благополучия. Фенилаланин служит субстратом для синтеза тирозина, который далее преобразуется в катехоламины - дофамин, норадреналин и адреналин, определяющие энергетический тонус, мотивацию и когнитивную активность. L-5-гидрокситриптофан является непосредственным предшественником серотонина, дефицит которого тесно связан с депрессивной симптоматикой климактерия [50]. Обеспечение адекватного субстратного снабжения этих метаболических путей создает биохимические условия для стабилизации нейромедиаторного баланса, нарушенного гормональными флуктуациями.

Витамин В6 выполняет роль кофактора в метаболизме аминокислот и синтезе нейромедиаторов, включая серотонин и дофамин, усиливая эффективность утилизации фенилаланина и триптофана. Совместно с витамином В6 он также стимулирует синтез эндорфинов - эндогенных опиоидных пептидов, ответственных за модуляцию болевой чувствительности и формирование позитивного эмоционального фона [51]. Фолиевая кислота обладает доказанным эстрогеноподобным действием, способствуя замедлению наступления менопаузы и ослаблению ее симптомов, а также участвует в многочисленных метаболических процессах, включая синтез нуклеиновых кислот и метилирование [52].

Витамин Е, мощный антиоксидант, непосредственно участвует в регуляции менструального цикла в перименопаузе и смягчает неприятные симптомы климакса [53]. Его антиоксидантные свойства обеспечивают защиту клеточных мембран от повреждения свободными радикалами, интенсивность образования которых возрастает при эстрогенной депривации. Витамин Е также улучшает состояние кожи, волос и ногтей, противодействуя их возрастным изменениям, ускоряющимся в постменопаузе.

Витамин К, представленный в формуле в виде экстракта листьев крапивы, играет роль в формировании и восстановлении костной ткани, обеспечивая синтез остеокальцина - белка костного матрикса [54]. Этот эффект особенно важен для профилактики остеопороза, риск которого резко возрастает после менопаузы. Витамин К также улучшает рост волос.

Фруктоборат кальция представляет собой биодоступную форму бора, которая высвобождается по мере необходимости организма. Бор играет важную роль в метаболизме костной ткани, и его адекватное потребление ассоциировано с более высокой минеральной плотностью кости и меньшей частотой постменопаузального остеопороза [55]. Включение этого компонента отражает понимание необходимости ранней профилактики метаболических осложнений климактерия еще на этапе появления первых симптомов.

Архитектура комплекса Фемодол Клима, нацелена на компенсацию эстрогенного дефицита, стабилизацию гормонального метаболизма, нейрометаболическую поддержку. Это позволяет рассматривать данный продукт как патогенетически обоснованное средство для ранней комплексной поддержки женщины в климактерии. Рекомендуемый режим применения - 1 таблетка в сутки курсами по три месяца с двухнедельными перерывами - обеспечивает пролонгированное воздействие на ключевые механизмы климактерического синдрома при сохранении безопасности длительного использования.

Фемодол Клима может назначаться на ранних этапах менопаузального перехода, когда симптоматика еще умеренна и не требует назначения менопаузальной гормональной терапии, но уже начинает влиять на качество жизни женщины. Такая ранняя интервенция в сочетании с модификацией образа жизни создает оптимальные условия для физиологичной адаптации к гормональным изменениям, предотвращает формирование порочных кругов, когда симптомы взаимно усиливают друг друга, и может отсрочить или снизить потребность в более агрессивных терапевтических подходах. При прогрессировании симптоматики и формировании показаний к МГТ опыт применения Фемодол Клима помогает женщине осознанно воспринять необходимость перехода на гормональную терапию.

Заключение

Современное понимание климактерического синдрома эволюционировало от упрощенной модели «дефицита эстрогенов» до концепции системной нейроэндокринной, метаболической и сосудистой перестройки. Вазомоторные симптомы, оставаясь наиболее заметным и беспокоящим проявлением этого процесса, представляют собой лишь вершину айсберга, под которой скрываются изменения в метаболизма, функции сердечно-сосудистой системы и костного ремоделирования.

Дальнейшее развитие терапевтических подходов к климактерическому синдрому будет определяться углублением понимания молекулярных механизмов эстрогенной депривации и разработкой новых селективных средств, способных воспроизводить благоприятные эффекты эстрогенов без гормонального воздействия на репродуктивные ткани. Антагонисты рецепторов нейрокинина и селективные агонисты рецепторов эстрогенов бета представляют собой первые шаги в этом направлении, открывая перспективы персонализированной, патогенетически обоснованной терапии, которая позволит каждой женщине пройти через менопаузальный переход с минимальным дискомфортом и максимальным сохранением здоровья.

Патофизиология приливов, связанная с гиперактивацией KNDy-нейронов, дисбалансом нейромедиаторных систем и сужением термонейтрального диапазона, открывает новые терапевтические возможности, реализованные в разработке антагонистов рецепторов нейрокинина. Понимание центральной роли АМФК в метаболических, кардиоваскулярных и остеопротективных эффектах эстрогенов объясняет механизмы действия таких негормональных средств, как экстракт цимицифуги кистевидной, и обосновывает их применение для ранней комплексной поддержки женщины в климактерии.

Оптимальная стратегия ведения женщины в перименопаузе и постменопаузе должна быть индивидуализированной и учитывать множество факторов: возраст, время от начала менопаузального перехода, выраженность симптомов, наличие сопутствующих заболеваний и факторов риска, личные предпочтения и психологическую готовность к различным видам терапии. Раннее вмешательство, начинающееся с модификации образа жизни и применения безопасных негормональных средств при появлении первых симптомов, позволяет предотвратить формирование порочных кругов и отсрочить, а в ряде случаев избежать необходимости в гормональной терапии.

---

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Rance NE, Dacks PA, Mittelman-Smith MA, Romanovsky AA, Krajewski-Hall SJ. Modulation of body temperature and LH secretion by hypothalamic KNDy (kisspeptin, neurokinin B and dynorphin) neurons: a novel hypothesis on the mechanism of hot flushes. Front Neuroendocrinol. 2013;34(3):211-227.

2. Mittelman-Smith MA, Williams H, Krajewski-Hall SJ, McMullen NT, Rance NE. Role for kisspeptin/neurokinin B/dynorphin (KNDy) neurons in cutaneous vasodilatation and the estrogen modulation of body temperature. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(48):19846-19851.

3. Hardie DG, Ross FA, Hawley SA. AMPK: a nutrient and energy sensor that maintains energy homeostasis. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012;13(4):251-262.

4. Rogers NH, Witczak CA, Hirshman MF, Goodyear LJ, Greenberg AS. Estradiol stimulates Akt, AMP-activated protein kinase (AMPK) and TBC1D1/4, but not glucose uptake in rat soleus. Biochem Biophys Res Commun. 2009;382(4):646-650.

5. Morrison SF, Nakamura K. Central neural pathways for thermoregulation. Front Biosci (Landmark Ed). 2011;16:74-104.

6. Nakamura K, Morrison SF. A thermosensory pathway that controls body temperature. Nat Neurosci. 2008;11(1):62-71.

7. Dacks PA, Krajewski SJ, Rance NE. Activation of neurokinin 3 receptors in the median preoptic nucleus decreases core temperature in the rat. Endocrinology. 2011;152(12):4894-4905.

8. Gordon JL, Peltier A, Grummisch JA, Sykes Tottenham L. Estradiol Fluctuation, Sensitivity to Stress, and Depressive Symptoms in the Menopause Transition: A Pilot Study. Front Psychol. 2019;10:1319.

9. Reyes FI, Winter JS, Faiman C. Pituitary-ovarian relationships preceding the menopause. I. A cross-sectional study of serum follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone, prolactin, estradiol, and progesterone levels. Am J Obstet Gynecol. 1977;129(5):557-564.

10.Bachmann GA. Vasomotor flushes in menopausal women. Am J Obstet Gynecol. 1999;180(3 Pt 2):S312-316.

11.Hale GE, Burger HG. Hormonal changes and biomarkers in late reproductive age, menopausal transition and menopause. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2009;23(1):7-23.

12.Rance NE, Young WS 3rd. Hypertrophy and increased gene expression of neurons containing neurokinin-B and substance-P messenger ribonucleic acids in the hypothalami of postmenopausal women. Endocrinology. 1991;128(5):2239-2247.

13.Prague JK, Roberts RE, Comninos AN, et al. Neurokinin 3 receptor antagonism as a novel treatment for menopausal hot flushes: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017;389(10081):1809-1820.

14.Skorupskaite K, George JT, Veldhuis JD, Millar RP, Anderson RA. Neurokinin 3 receptor antagonism reveals roles for neurokinin B in the regulation of gonadotropin secretion and hot flashes in postmenopausal women. Neuroendocrinology. 2018;106(2):148-157.

15.Bethea CL, Lu NZ, Gundlah C, Streicher JM. Diverse actions of ovarian steroids in the serotonin neural system. Front Neuroendocrinol. 2002;23(1):41-100.

16.Padilla SL, Johnson CW, Barker FD, Patterson MA, Palmiter RD. A neural circuit underlying the generation of hot flushes. Cell Rep. 2018;24(2):271-277.

17.Freedman RR. Physiology of hot flashes. Am J Human Biol. 2001;13(4):453-464.

18.Thurston RC, Joffe H. Vasomotor symptoms and menopause: findings from the Study of Women’s Health across the Nation. Obstet Gynecol Clin North Am. 2011;38(3):489-501.

19.Lizcano F, Guzmán G. Estrogen deficiency and the origin of obesity during menopause. Biomed Res Int. 2014;2014:757461.

20.D’Eon TM, Rogers NH, Stancheva ZS, Greenberg AS. Estradiol and the estradiol metabolite, 2-hydroxyestradiol, activate AMP-activated protein kinase in C2C12 myotubes. Obesity (Silver Spring). 2008;16(6):1284-1288.

21.Zhou G, Myers R, Li Y, et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Invest. 2001;108(8):1167-1174.

22.Mendelsohn ME, Karas RH. The protective effects of estrogen on the cardiovascular system. N Engl J Med. 1999;340(23):1801-1811.

23.Morrow VA, Foufelle F, Connell JM, Petrie JR, Gould GW, Salt IP. Direct activation of AMP-activated protein kinase stimulates nitric-oxide synthesis in human aortic endothelial cells. J Biol Chem. 2003;278(34):31629-31639.

24.Thurston RC, Sutton-Tyrrell K, Everson-Rose SA, Hess R, Matthews KA. Hot flashes and subclinical cardiovascular disease: findings from the Study of Women’s Health Across the Nation Heart Study. Circulation. 2008;118(12):1234-1240.

25.Szmuilowicz ED, Manson JE, Rossouw JE, et al. Vasomotor symptoms and cardiovascular events in postmenopausal women. Menopause. 2011;18(6):603-610.

26.Russell RR 3rd, Li J, Coven DL, et al. AMP-activated protein kinase mediates ischemic glucose uptake and prevents postischemic cardiac dysfunction, apoptosis, and injury. J Clin Invest. 2004;114(4):495-503.

27.Crandall CJ, Newberry SJ, Diamant A, et al. Comparative effectiveness of pharmacologic treatments to prevent fractures: an updated systematic review. Ann Intern Med. 2014;161(10):711-723.

28.Quinn JMW, Tam S, Sims NA, et al. Germline deletion of AMP-activated protein kinase β subunits reduces bone mass without altering osteoclast differentiation or function. FASEB J. 2010;24(1):275-285.

29.Mai QG, Zhang ZM, Xu S, et al. Metformin stimulates osteoprotegerin and reduces RANKL expression in osteoblasts and ovariectomized rats. J Cell Biochem. 2011;112(10):2902-2909.

30.Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288(3):321-333.

31.Huang AJ, Subak LL, Wing R, et al. An intensive behavioral weight loss intervention and hot flushes in women. Arch Intern Med. 2010;170(13):1161-1167.

32.Daley A, Stokes-Lampard H, Thomas A, MacArthur C. Exercise for vasomotor menopausal symptoms. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(11):CD006108.

33.Green SM, Donegan E, McCabe RE, Streiner DL. Cognitive behavioral therapy for menopausal symptoms (CBT-Meno): a randomized controlled trial. Menopause. 2019;26(9):972-980.

34.Loprinzi CL, Sloan JA, Perez EA, et al. Phase III evaluation of fluoxetine for treatment of hot flashes. J Clin Oncol. 2002;20(6):1578-1583.

35.Speroff L, Gass M, Constantine G, Olivier S; Study 315 Investigators. Efficacy and tolerability of desvenlafaxine succinate treatment for menopausal vasomotor symptoms: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2008;111(1):77-87.

36.Менопауза и климактерическое состояние у женщины. Клинические рекомендации. Российское общество акушеров-гинекологов, 2021.

37.Guttuso T Jr, Kurlan R, McDermott MP, Kieburtz K. Gabapentin’s effects on hot flashes in postmenopausal women: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2003;101(2):337-345.

38.Lederman S, Ottery FD, Cano A, et al. Fezolinetant for treatment of moderate-to-severe vasomotor symptoms associated with menopause (SKYLIGHT 1): a phase 3 randomised controlled study. Lancet. 2023;401(10382):1091-1102.

39.Johnson KA, Martin N, Nappi RE, et al. Efficacy and safety of fezolinetant in moderate to severe vasomotor symptoms associated with menopause: a phase 3 RCT. J Clin Endocrinol Metab. 2023;108(8):1981-1997.

40.Fraser GL, Depypere H, Timmerman D, et al. Effect of elinzanetant, a neurokinin 1,3 receptor antagonist, on vasomotor symptoms: a randomized clinical trial. JAMA Netw Open. 2023;6(3):e234107.

41.Wuttke W, Jarry H, Haunschild J, et al. The non-estrogenic alternative for the treatment of climacteric complaints: Black cohosh (Cimicifuga or Actaea racemosa). J Steroid Biochem Mol Biol. 2014;139:302-310.

42.Qiu J, Li H, Xia W, et al. Cimicifuga racemosa regulates osteoblast function via activation of AMP-activated protein kinase. Phytomedicine. 2019;60:152857.

43.Osmers R, Friede M, Liske E, Schnitker J, Freudenstein J, Henneicke-von Zepelin HH. Efficacy and safety of isopropanolic black cohosh extract for climacteric symptoms. Obstet Gynecol. 2005;105(5 Pt 1):1074-1083.

44.Серов В.Н. Климактерический период: нормальное состояние или патология. РМЖ. 2002;10(5):243-248.

45.Franco OH, Chowdhury R, Troup J, et al. Use of plant-based therapies and menopausal symptoms: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2016;315(23):2554-2563.

46.Hodis HN, Mack WJ. The timing hypothesis and hormone replacement therapy: a paradigm shift in the primary prevention of coronary heart disease in women. Part 1: comparison of therapeutic efficacy. J Am Geriatr Soc. 2013;61(6):1005-1010.

47.Seidlová-Wuttke D, Hesse O, Jarry H, et al. Evidence for selective estrogen receptor modulator activity in a black cohosh (Cimicifuga racemosa) extract: comparison with estradiol-17beta. Eur J Endocrinol. 2003;149(4):351-362.

48.Laidlaw M, Cockerline CA, Sepkovic DW, Bradlow HL, Sepkovic DW. Effects of a breast-health herbal formula supplement on estrogen metabolism in pre- and post-menopausal women not taking hormonal contraceptives or supplements: a randomized controlled trial. Breast Cancer (Auckl). 2010;4:85-95.

49.Aradhana, Rao AR, Kale RK. Diosgenin—a growth stimulator of mammary gland of ovariectomized mouse. Indian J Exp Biol. 1992;30(5):367-370.

50.Salama Alblooshi, Taylor M, Gill N. Does menopause elevate the risk for developing depression and anxiety? Results from a systematic review. Australas Psychiatry. 2023;31(2):165-173.

51.Hamon M, Blier P. Monoamine neurocircuitry in depression and strategies for new treatments. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2013;45:54-63.

52.Macletsova SA, Simonovskaya KY. Phytotherapy in the XXI century: status, evidence, safety. StatusPraesens. Gynecology. Obstetrics. Infertile Marriage. 2014;7(20):72-79.

53.Ziaei S, Kazemnejad A, Zareai M. The effect of vitamin E on hot flashes in menopausal women. Gynecol Obstet Invest. 2007;64(4):204-207.

54.Fusaro M, Crepaldi G, Maggi S, et al. Vitamin K and bone. Clin Cases Miner Bone Metab. 2017;14(2):200-206.

55.Nielsen FH. Studies on the relationship between boron and magnesium which possibly affects the formation and maintenance of bones. Magnes Trace Elem. 1990;9(2):61-69.